Therapie en hulp

Nieuwe hoop voor kinderen met Progeria

1 Juli 2008 

Nadat vijf jaar geleden werd ontdekt welk gen is betrokken bij het ontstaan van de ziekte Progeria, is er naarstig gezocht naar een therapie die voortijdige veroudering kan tegengaan. Een team onderzoekers onder leiding van Nicolas Lévy in Marseille (Frankrijk) en Carlos López-Otín in Orviedo (Spanje) publiceerde vandaag opzienbarende resultaten in het vakblad Nature Medicine.

Progeria wordt veroorzaakt door een onvolledig opgebouwd eiwit (Lamine A) in de celkern. Het lichaam van progeria patiëntjes kan dit eiwit, dat o.a. de celkernwand moet verstevigen, niet volledig opbouwen. Er blijft bij hen een vetzuur in de celkern achter, dat in normale cellen wordt afgebroken bij de opbouw van Lamine A.

Er ontstaat een stapeling van vettig, verkeerd opgebouwd eiwit (men is dit progerin gaan noemen), wat grote problemen veroorzaakt. De cel verliest zijn stevigheid en de functie wordt aangetast. Hierdoor blijft DNA-herstel achterwege. Mede hierdoor groeien kinderen met progeria niet goed, verliezen zij hun haar en onderhuids vet, en krijgen zij last van botontkalking en hart- en vaatproblemen. Dit beperkt de levensverwachting sterk.

In de hoop de toxiciteit van het onvolledig opgebouwde eiwit tegen te kunnen gaan, heeft het Frans-Spaanse team opnieuw onderzocht op welke manier het Lamine A zich aan de celkernwand vasthecht. Er zijn namelijk medicijnen die fasen van deze eiwitopbouw kunnen remmen. 

Eerder onderzoek toonde ook al aan dat de opbouw van onvolledig Lamine A voorkomen kan worden met farnesyl transferase remmers (FTI’s). Met FTI’s wordt de eiwitopbouw geblokkeerd.

Dr. Carlos López-Otín onderzocht dit nader door de Lamine-A opbouw bij zijn progeria muis-modellen te blokkeren. Hij constateerde dat wanneer de opbouw geblokkeerd wordt, het lichaam van muizen toch een nieuwe weg zoekt om dit eiwit te vormen. Via een andere weg ontstaat er desondanks toch stapeling van vetten in de celkern.

Dr. Lévy en Dr. López-Otín ontwikkelden daarom een nieuwe behandeling voor een aantal vormen van Progeria, met name voor het Hutchinson-Gilford Progeria syndroom (HGPS).

Muizen met dezelfde genetische structuur als kinderen met HGPS kregen statines. Vasten®, een statine die veel wordt toegepast bij hart- en vaatziekten. Daarnaast gaven zij aminobifosfonaat (Zométa®). Bisfosfonaten worden gebruikt voor de behandeling van botontkalking. De combinatie van deze twee middelen blijkt de gezondheid van progeria-muizen te bevorderen.

Statines en aminobifosfonaat kunnen stapeling van vetzuur in de celkern voorkomen. Daarmee worden de gevolgen van de ziekte tegengegaan. 

Hoewel de ziekte  Progeria nog steeds niet genezen kan worden, ontwikkelden de muizen zich met deze medicatie beter en steeg de levensverwachting met 50%.

De volgende stap is dat vijftien Europese kinderen deze therapie aangeboden krijgen in het kader van een klinische studie. Dit klinisch onderzoek wordt financieel gesteund door de Franse Téléthon, en door het AFM (Association Française contre les Myopathies).

Deze klinische studie zal de komende drie jaar plaatsvinden in het Hôpital d’Enfants de la Timone in Marseille. Het doel is om de voortgang van de ziekte te vertragen en naar wij hopen zal deze medicatie ook de levensverwachting van de getroffen kinderen verlengen.

De publicatie in Nature Medicine: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm1786.html

Marjet Stamsnijder © progeria family circle

therapie

Onderzoekers van het kankerinstituur in Bethseba hebben aangetoond dat de functie van progeriacellen beïnvloed kan worden met behulp van een soort genetische ‘pleister’. Het lijkt erop dat zij in staat het defect te repareren door in het laboratorium een synthetische DNA-structuur aan de cel toe te voegen. 

Hoewel deze gen-therapie is nu alleen nog maar mogelijk met cellen op een laboratoriumschaaltje is dat heel goed nieuws. De eerste stap in verder onderzoek is om deze gentherapie uit te proberen op muizen met Progeria.

Het is moeilijk te voorspellen wanneer deze techniek ver genoeg ontwikkeld zal zijn om voor kinderen met Progeria ter beschikking te komen. Maar het is ook heel goed om te weten dat er zo hard wordt gewerkt en men steeds weer een stapje dichter bij een mogelijke therapie komt.  

Cel-defect in ziekte met vroegtijdige veroudering
is te herstellen

Cellen met het Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) — een ziekte waarbij vroegtijdige veroudering optreedt-  kunnen volgens een onderzoek door wetenschappers aan het National Cancer Institute (NCI), onderdeel van het National Institutes of Health (NIH), weer normaal gaan functioneren. Met gewijzigd DNA wisten de NCI onderzoekers Paola Scaffidi en Tom Misteli de onvolkomenheid die HGPS-cellen kenmerkt te herstellen, door het gevolg van dit defect in het proteine Lamine-A te repareren.

Door aan te tonen dat het slechte functioneren van HGPS-cellen is te repareren, brengt de studie die op 6 Maart 2005 * werd gepubliceerd in Nature Medicine wetenschappers weer een stapje dichter bij meer inzicht in deze ingrijpende kinderziekte. Het leidt wellicht ook tot meer begrip van het normale verouderingsproces.

HGPS is een zeldzame aangeboren ziekte waarmee ongeveer 1 op de acht miljoen kinderen geboren wordt. Hoewel kinderen met HGPS ogenschijnlijk normaal ter wereld komen, ontwikkelen zij na de eerste 18 maanden snel verouderingsverschijnselen. De groei vertraagt, het haar valt uit, lichaamsvet verdwijnt, de gewrichten verstijven, er ontstaat botontkalking en ze krijgen hart- en vaatproblemen. Dit alles heeft tot gevolg dat de meeste kinderen voor de volwassenheid overlijden aan hartkwalen.

In maart 2003 werd al ontdekt dat de genetische basis van HGPS een mutatie is in het gen dat de code levert voor Lamine-A. Lamine-A is een onmisbaar eiwit dat de bouwstenen levert waarmee de binnenwand van de celkern wordt gevormd. Deze celwand houdt de celkern bijeen. In HGPS-cellen loopt het celdelingsproces tijdens de vorming van Lamine-A niet goed, er ontstaat onvolwaardig eiwit met als gevolg onregelmatige en misvormde celkernen.  Als gevolg daarvan kunnen ook andere eiwitten niet goed functioneren.

Een NCI-team op het centum voor kankeronderzoek in Bethseda vroeg zich af of de cellulaire veranderingen bij progeria onherstelbaar of omkeerbaar zijn. Als eerste voegden de onderzoekers in het laboratorium DNA met normaal Lamine-A toe aan Progeriacellen die door patientjes voor onderzoek waren afgestaan. Zij zagen dat de toevoeging van gezond Lamine-A het slechte functioneren van de Progeriacellen niet herstelde. Vervolgens constateerden zij dat het toevoegen van Progeria-eiwit aan gezonde menselijke cellen tot gevolg had dat zich daar de symptomen van HGPS ontwikkelden. Door deze resultaten werd hen duidelijk dat, om een mogelijk therapeutisch effect te bewerkstelligen, al het defecte eiwit uitgeschakeld moet worden.

De onderzoekers stelden een chemisch stabiel DNA oglionucleotide *  samen - een korte DNA-keten die niet door de cel aangetast kan worden – die moet voorkomen dat de cellen zich niet op de goede manier delen. Je kunt het zien als een soort moleculaire pleister. De onderzoekers voegden in het laboratorium deze oligonucleotides toe aan progeriacellen en zagen dat na een dag of vier bijna alle beschadigde Lamine-A verbindingen waren vervangen door een goede tegenhanger.

* oglionucleotide  (een korte organische verbinding van fosforzuur, koolhydraat en purine- of pyrimidinebase, basis voor nucleïnezuren)

Dit oligonucleotide richt zich heel specifiek op de Lamine-beschadiging, het bemoeit zich niet met andere celdelingsprocessen. Een week nadat het celdelingsdefect was hersteld zag men dat 90% van de progeriacellen weer een normale, strakke ellipsvormige celkern had en dat andere eiwitten in de celkern weer gewoon functioneerden.

“Het is wonderbaarlijk dat een cel die op sterven na dood was een paar dagen later gezond was en zich weer leek te kunnen delen.” zegt Misteli.

Deze resultaten tonen aan dat in de toekomst de gevolgen van Progeria in principe zijn te behandelen. Dit geldt voor zowel delende als niet-delende cellen gaat; het is waarschijnlijk dat het herstel in verschillende celtypes kan worden bereikt.

“Sommige lichaamscellen delen zich niet, door aan te tonen dat we het normale phenotype zonder celdeling kunnen repareren wordt het waarschijnlijk dat ook delende cellen te behandelen zijn”, stelt Misteli.

Het onderzoeksteam zal zich nu ook meer op onderzoek naar gezonde cellen richten om te bepalen in hoeverre Progeria vergelijkbaar is met normale verouderingsprocessen.

Voor meer informatie over progeria: NHGRI Web site  http://www.genome.gov/11007255.

Voor meer informatie over kanker: NCI Web site  http://www.cancer.gov of bel NCI's Cancer Information Service: 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Paola Scaffidi en Tom Misteli,. * reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease HGPS Nature Medicine, vol 11, no 4; April 2005.


hulp

Gezien het ziekteproces bij Progeria moeten ouders steeds afwegen in hoeverre medische hulp noodzakelijk is. Het is niet goed om het kind te belasten met overmatige zorg en medicatie. Ouders en artsen moeten zich afvragen in hoeverre de belasting van een behandeling opweegt tegen de vermoede effecten. 



Experimentele behandeling met menselijke groeihormonen hebben kinderen met Progeria bijvoorbeeld niet geholpen. Deze behandeling wordt ook niet meer toegepast, omdat men niet kan uitsluiten dat het toedienen van menselijk groeihormoon het verouderingsproces bij Progeria versnelt.

In het buitenland heeft ook het toedienen van dierlijk groeihormoon (samengesteld uit embryonaal dierlijk weefsel) niet tot genezing geleid. De ouders van Progeria-patiëntjes die met deze celtherapie zijn behandeld, vonden wel dat de kinderen er constitutioneel veel baat bij hadden. Deze medicatie is echter zeer omstreden, en in Nederland dan ook niet toegestaan.

Hartchirurgie (in het verleden vaak toegepast op wat oudere kinderen met Progeria) heeft vaak maar een zeer beperkt effect, terwijl zo'n operatie voor een Progeria-patiëntje grote risico's met zich mee brengt.

Sommige ouders hebben positieve ervaringen met behandelingen en therapieën:


Zachtaardige fysiotherapie en veel aangepaste lichamelijke oefening, zoals zwemmen in warm water. Dit werkt de  gewrichtsverstijving tegen. De spieren worden daardoor versterkt en de doorbloeding wordt bevorderd.


Aan de slechte eters wordt soms een voedingssupplement gegeven wanneer de caloriebehoefte van het kind groter is dan wat het via maaltijden naar binnen kan krijgen. De kinderarts of diëtiste kan als aanvulling op de gewone dagelijkse maaltijden bijvoorbeeld Pediasure of Ensure voorschrijven. 


Belangrijk is een goede verzorging van de melktandjes. Tandenwisseling vindt meestal maar gedeeltelijk plaats, hoewel de tweede tanden in aanleg wel aanwezig zijn. In de kleine kaak is meestal weinig ruimte voor het gebit, toch moet men voorzichtig zijn met ingrijpende gebitsregulatie. 


Medicinale badoliën en bodylotions kunnen helpen om jeuk te verzachten en om droogte van de dunne huid tegen te gaan. 


Met het oog op cardiovasculaire klachten wordt er door sommige artsen geadviseerd om preventief om de dag (soms dagelijks) een lage dosering Aspirine te geven. De dosering is afhankelijk van de constitutie van het kind: 3-5 mg per kilogram lichaamsgewicht. Stop met aspirine wanneer het kind veel blauwe plekken krijgt of een wondje te lang blijft doorbloeden, en geef minstens een week geen aspirine voordat er een chirurgische ingreep (ook bij de tandarts) plaats moet vinden. Wees ook voorzichtig wanneer er waterpokken heerst: raadpleeg in alle gevallen uw arts. Verder zijn er nauwelijks bijwerkingen bekend.



Aanschaf van noodzakelijke hulpmiddelen. 

Aanpassingen in huis, zoals bijvoorbeeld een bereikbare deurklink of een lage wastafel bevorderen de zelfstandigheid van het kind. Het draagt ook bij aan het gevoel voor eigenwaarde. Sommige kinderen willen na verloop van tijd graag een pruik, jongens dragen dan bij voorkeur een petje. Voor kinderen met gewrichtsproblemen of een verminderde hartfunctie maakt een aangepaste fiets het vaak mogelijk om zelfstandig naar school te blijven gaan.  


Nadat de diagnose gesteld is, ligt er voor de ouders een hele moeilijke opgave. Hoe kun je deze ziekte accepteren? Het is de eerste, maar meteen de zwaarste opgave, waar de hele familie bij betrokken is. Dan begint er een pijnlijk proces dat heel veel tijd en energie vraagt. 

Kun je je ondanks het verdriet toch instellen op de beperkte ontwikkelingsmogelijkheden van je kind? Het is een grote opgave om je erop te richten dat het kind zich lichamelijk anders zal ontwikkelen. Door zo'n verbijsterende diagnose als Progeria is, word je gedwongen al je voorstellingen en verwachtingen van het leven te herzien. Als vader of moeder worstel je in het begin met tientallen vragen, je hebt grote zorgen over de problemen die in de loop van de tijd op je af zullen komen. Angst voor de toekomst en beklemmende spookbeelden dreigen je je leven te gaan beheersen.

Hoe moet je omgaan met alle vragen die het kind je zelf misschien ooit zal stellen? Kun je hem/haar confronteren met zo'n perspectief? 

Het zou goed zijn om de vragen van je kind zo open mogelijk proberen te beantwoorden. Wanneer je dat lukt op een manier die past bij de leeftijd van het kind, leer je het zichzelf te accepteren zoals hij/zij is.  

Het contact met andere Progeria-families kan heel belangrijk zijn. Gesprekken met andere ouders kunnen veel emotionele ondersteuning geven. In het contact met elkaar vind je vaak antwoorden, krijg je waar mogelijk hulp, en kun je soms troost en bemoediging vinden. En kinderen met Progeria bouwen in de ontmoeting met elkaar wonderlijk veel zelfvertrouwen en levenslust op.